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本研究では、カテコール、アルデヒド、酢酸アンモニウムを原料とし、エタノール中でZrCl4を触媒としてカップリング反応を行うことで、ベンゾオキサゾールを高効率で合成する方法を報告する。この方法により、59種類のベンゾオキサゾールを最大97%の収率で合成することに成功した。この方法のその他の利点としては、大規模合成が可能であること、および酸化剤として酸素を使用できることが挙げられます。穏やかな反応条件により、その後の官能基化が可能となり、β-ラクタムやキノリンヘテロ環などの生物学的に重要な構造を持つ様々な誘導体の合成が容易になります。
高付加価値化合物の取得における制約を克服し、その多様性を高め（新たな応用分野を開拓する）ことができる新しい有機合成法の開発は、学術界と産業界の両方で大きな注目を集めている1,2。これらの方法の高い効率性に加えて、開発中のアプローチの環境への優しさも大きな利点となるだろう3,4。
ベンゾオキサゾールは、その豊富な生物活性により大きな注目を集めている複素環式化合物のクラスです。このような化合物は、抗菌、神経保護、抗がん、抗ウイルス、抗菌、抗真菌、抗炎症活性を有することが報告されています5,6,7,8,9,10,11。また、医薬品、センサー、農薬、配位子（遷移金属触媒用）、材料科学など、さまざまな産業分野で広く使用されています12,13,14,15,16,17。ベンゾオキサゾールは、その独自の化学的性質と汎用性により、多くの複雑な有機分子の合成における重要な構成要素となっています18,19,20。興味深いことに、ベンゾオキサゾール類の中には、ナキジノール21、ボキサゾマイシンA22、カルシミシン23、タファミジス24、カボタマイシン25、ネオサルビアネン（図1A）26など、重要な天然物や薬理学的に関連のある分子が含まれている。
（A）ベンゾオキサゾールを基盤とする天然物および生理活性化合物の例。（B）カテコール類の天然由来源の例。
カテコールは、医薬品、化粧品、材料科学など多くの分野で広く使用されています27,28,29,30,31。カテコールは抗酸化作用と抗炎症作用も有することが示されており、治療薬の候補として有望視されています32,33。この特性により、アンチエイジング化粧品やスキンケア製品の開発に利用されています34,35,36。さらに、カテコールは有機合成の有効な前駆体であることが示されています（図1B）37,38。これらのカテコールの中には、自然界に豊富に存在するものもあります。したがって、有機合成の原料または出発原料として使用することは、「再生可能な資源の利用」というグリーンケミストリーの原則を体現することができます。官能基化ベンゾオキサゾール化合物を調製するために、いくつかの異なる経路が開発されています7,39。カテコールのC（アリール）-OH結合の酸化官能基化は、ベンゾオキサゾールの合成に対する最も興味深く斬新なアプローチの1つです。ベンゾオキサゾールの合成におけるこのアプローチの例としては、カテコールとアミン40,41,42,43,44、アルデヒド45,46,47、アルコール（またはエーテル）48、ケトン、アルケン、アルキン（図2A）49との反応が挙げられる。本研究では、ベンゾオキサゾールの合成にカテコール、アルデヒド、酢酸アンモニウム間の多成分反応（MCR）を用いた（図2B）。反応はエタノール溶媒中で触媒量のZrCl4を用いて行った。ZrCl4はグリーンルイス酸触媒とみなすことができ、毒性の低い化合物[LD50（ZrCl4、ラット経口投与）= 1688 mg kg−1]であり、毒性が高いとは考えられていない50。ジルコニウム触媒は、さまざまな有機化合物の合成の触媒としても成功裏に使用されている。低コストで水や酸素に対する安定性が高いため、有機合成における有望な触媒となる51。
適切な反応条件を見つけるために、モデル反応として 3,5-ジ-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジオール 1a、4-メトキシベンズアルデヒド 2a、アンモニウム塩 3 を選択し、異なるルイス酸 (LA)、異なる溶媒、温度の存在下で反応を行い、ベンゾオキサゾール 4a を合成しました (表 1)。触媒がない場合、生成物は観察されませんでした (表 1、エントリー 1)。続いて、ZrOCl2.8H2O、Zr(NO3)4、Zr(SO4)2、ZrCl4、ZnCl2、TiO2、MoO3 などの異なるルイス酸を 5 mol% 触媒として EtOH 溶媒でテストしたところ、ZrCl4 が最適であることがわかりました (表 1、エントリー 2～8)。効率を向上させるために、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロエタン（DCE）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのさまざまな溶媒をテストしました。テストしたすべての溶媒の収率はエタノールよりも低くなりました（表1、項目9～15）。酢酸アンモニウムの代わりに他の窒素源（NH4Cl、NH4CN、（NH4）2SO4など）を使用しても、反応収率は向上しませんでした（表1、項目16～18）。さらに研究したところ、60℃未満と60℃以上の温度では反応収率が向上しないことが分かりました（表1、項目19と20）。触媒の添加量を2モル％と10モル％に変更すると、収率はそれぞれ78％と92％になりました（表1、項目21と22）。窒素雰囲気下で反応を行ったところ収率が低下したことから、反応において大気中の酸素が重要な役割を果たしている可能性が示唆された（表1、項目23）。酢酸アンモニウムの量を増やしても反応結果は改善されず、むしろ収率が低下した（表1、項目24および25）。さらに、カテコールの量を増やしても反応収率の改善は見られなかった（表1、項目26）。
最適な反応条件を決定した後、反応の汎用性と適用性を検討した（図 3）。アルキンとアルケンは有機合成において重要な官能基を有し、さらに誘導体化しやすいことから、アルケンとアルキンを用いていくつかのベンゾオキサゾール誘導体を合成した（4b～4d、4f～4g）。アルデヒド基質として 1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドを使用した場合（4e）、収率は 90% に達した。さらに、アルキルハロ置換ベンゾオキサゾールを高収率で合成し、他の分子との連結やさらなる誘導体化に利用できる（4h～4i）52。4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ベンズアルデヒドと 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドからは、それぞれ対応するベンゾオキサゾール 4j と 4k が高収率で得られた。この方法を用いて、キノロン部分を含むベンゾオキサゾール誘導体（4lおよび4m）53,54,55を合成することに成功した。2つのアルキン基を含むベンゾオキサゾール4nは、2,4-置換ベンズアルデヒドから84%の収率で合成された。インドール複素環を含む二環式化合物4oは、最適化された条件下で合成に成功した。化合物4pは、ベンゾニトリル基に結合したアルデヒド基質を用いて合成された。これは、（4q​​-4r）超分子の調製に有用な基質である56。この方法の適用性を強調するために、アルデヒド官能化β-ラクタム、カテコール、および酢酸アンモニウムの反応を介して、最適化された条件下でβ-ラクタム部分を含むベンゾオキサゾール分子（4q-4r）の調製を実証した。これらの実験は、新たに開発された合成アプローチが複雑な分子の後期官能化に使用できることを示している。
この方法の汎用性と官能基に対する耐性をさらに実証するために、電子供与基、電子求引基、複素環化合物、多環芳香族炭化水素を含むさまざまな芳香族アルデヒドを研究しました（図4、4s～4aag）。たとえば、ベンズアルデヒドは、92%の単離収率で目的の生成物（4s）に変換されました。電子供与基（-Me、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシル、パラ-SMeを含む）を有する芳香族アルデヒドは、優れた収率で対応する生成物にうまく変換されました（4t～4x）。立体的にかさ高いアルデヒド基質は、良好から優れた収率でベンゾオキサゾール生成物（4y～4aa、4al）を生成することができました。メタ置換ベンズアルデヒド（4ab、4ai、4am）を使用すると、ベンゾオキサゾール生成物を高収率で調製することができました。ハロゲン化アルデヒド（-F、-CF3、-Cl、-Brなど）は、対応するベンゾオキサゾール（4af、4ag、4ai～4an）を良好な収率で与えた。電子求引基（-CN、-NO2など）を有するアルデヒドも良好に反応し、目的生成物（4ah、4ao）を高収率で得た。
アルデヒドaおよびbの合成に使用した反応系列。a 反応条件：1（1.0 mmol）、2（1.0 mmol）、3（1.0 mmol）およびZrCl4（5 mol%）をEtOH（3 mL）中で60℃で6時間反応させた。b 収率は単離された生成物に対応する。
1-ナフタルデヒド、アントラセン-9-カルボキシアルデヒド、フェナントレン-9-カルボキシアルデヒドなどの多環芳香族アルデヒドは、目的生成物4ap-4arを高収率で生成することができた。ピロール、インドール、ピリジン、フラン、チオフェンなどの様々な複素環芳香族アルデヒドは、反応条件によく耐え、対応する生成物（4as-4az）を高収率で生成することができた。ベンゾオキサゾール4aagは、対応する脂肪族アルデヒドを用いて52%の収率で得られた。
市販のアルデヒドを使用した反応領域 a、b。a 反応条件：1 (1.0 mmol)、2 (1.0 mmol)、3 (1.0 mmol) および ZrCl4 (5 mol%) を EtOH (5 mL) 中で 60 °C で 4 時間反応させた。b 収率は単離された生成物に対応する。c 反応は 80 °C で 6 時間行った。d 反応は 100 °C で 24 時間行った。
この方法の汎用性と適用性をさらに示すために、さまざまな置換カテコールもテストしました。4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジオールや3-メトキシベンゼン-1,2-ジオールなどのモノ置換カテコールはこのプロトコルとよく反応し、ベンゾオキサゾール4aaa～4aacをそれぞれ89%、86%、57%の収率で得ました。いくつかのポリ置換ベンゾオキサゾールも、対応するポリ置換カテコール（4aad～4aaf）を使用して合成に成功しました。4-ニトロベンゼン-1,2-ジオールや3,4,5,6-テトラブロモベンゼン-1,2-ジオールなどの電子不足置換カテコールを使用した場合、生成物は得られませんでした（4aah～4aai）。
最適化された条件下でグラム単位のベンゾオキサゾールの合成が成功し、化合物4fが85%の単離収率で合成された（図5）。
ベンゾオキサゾール4fのグラムスケール合成。反応条件：1a（5.0 mmol）、2f（5.0 mmol）、3（5.0 mmol）およびZrCl4（5 mol%）をEtOH（25 mL）中で60℃で4時間反応させた。
文献データに基づき、ZrCl4触媒の存在下でカテコール、アルデヒド、および酢酸アンモニウムからベンゾオキサゾールを合成するための妥当な反応機構が提案されている（図6）。カテコールは2つのヒドロキシル基を配位させることでジルコニウムをキレートし、触媒サイクルの最初のコア（I）51を形成する。この場合、セミキノン部分（II）は錯体I58でエノール-ケト互変異性化によって形成される。中間体（II）で形成されたカルボニル基は明らかに酢酸アンモニウムと反応して中間体イミン（III）47を形成する。別の可能性としては、アルデヒドと酢酸アンモニウムの反応によって形成されたイミン（III^）がカルボニル基と反応して中間体イミンフェノール（IV）59,60を形成する。続いて、中間体（V）は分子内環化40を起こす。最後に、中間体Vは大気中の酸素で酸化され、目的生成物4が得られ、ジルコニウム錯体が放出されて次のサイクルが開始されます61,62。
すべての試薬および溶媒は市販品を購入した。既知の生成物はすべて、試験サンプルのスペクトルデータおよび融点との比較によって同定した。1H NMR（400 MHz）および13C NMR（100 MHz）スペクトルは、Brucker Avance DRX装置で測定した。融点は、Büchi B-545装置を用いて開放毛細管で測定した。すべての反応は、シリカゲルプレート（シリカゲル60 F254、Merck Chemical Company）を用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニタリングした。元素分析は、PerkinElmer 240-Bマイクロアナライザーを用いて行った。
カテコール（1.0 mmol）、アルデヒド（1.0 mmol）、酢酸アンモニウム（1.0 mmol）、およびZrCl4（5 mol%）をエタノール（3.0 mL）に溶解した溶液を、空気雰囲気下、60 °Cの油浴中で、所定の時間、開放管内で撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）でモニターした。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下でエタノールを除去した。反応混合物を酢酸エチル（3 × 5 mL）で希釈した。次に、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。最後に、粗生成物を石油エーテル/酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なベンゾオキサゾール4を得た。
要約すると、我々はジルコニウム触媒の存在下でCN結合とCO結合を順次形成させることにより、ベンゾオキサゾールを合成する新規かつ穏やかで環境に優しい手法を開発した。最適化された反応条件下で、59種類の異なるベンゾオキサゾールを合成した。この反応条件は様々な官能基と適合し、いくつかの生物活性コアの合成にも成功したことから、その後の機能化において高い可能性が示された。したがって、我々は低コスト触媒を用い、環境に優しい条件下で天然カテコールから様々なベンゾオキサゾール誘導体を大量生産するための、効率的で簡便かつ実用的な戦略を開発した。
本研究で取得または分析されたすべてのデータは、この論文およびその補足情報ファイルに記載されています。
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