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本研究では、カテコール、アルデヒド、酢酸アンモニウムを原料とし、エタノール中、ZrCl4触媒を用いたカップリング反応により、ベンゾオキサゾールを高効率に合成する手法を報告する。本手法により、59種類のベンゾオキサゾールを最大97%の収率で合成することに成功した。本手法のその他の利点としては、大規模合成が可能であること、および酸素を酸化剤として使用できることが挙げられます。反応条件が温和であるため、その後の官能基化が可能であり、β-ラクタムやキノリン複素環など、生物学的に重要な構造を持つ様々な誘導体の合成が容易になります。
高価値化合物の取得における限界を克服し、その多様性を高める（新たな応用分野を開拓する）新たな有機合成法の開発は、学界と産業界の両方で大きな注目を集めています1,2。これらの方法は高い効率性に加えて、開発中のアプローチの環境への配慮も大きな利点となるでしょう3,4。
ベンゾオキサゾールは、その豊富な生物活性から大きな注目を集めている複素環式化合物の一種です。これらの化合物は、抗菌、神経保護、抗癌、抗ウイルス、抗菌、抗真菌、抗炎症などの活性を有することが報告されています5,6,7,8,9,10,11。また、医薬品、センサー、農芸化学、遷移金属触媒用配位子、材料科学など、様々な産業分野で広く利用されています12,13,14,15,16,17。その独特な化学的性質と汎用性から、ベンゾオキサゾールは多くの複雑な有機分子の合成における重要な構成要素となっています18,19,20。興味深いことに、ナキジノール21、ボキサゾマイシンA22、カルシマイシン23、タファミディス24、カボタマイシン25、ネオサルビアネンなど、いくつかのベンゾオキサゾールは重要な天然物であり、薬理学的に関連する分子です（図1A）26。
(A) ベンゾオキサゾール系天然物および生理活性化合物の例。(B) カテコールの天然源のいくつか。
カテコールは、医薬品、化粧品、材料科学など、多くの分野で広く利用されています27,28,29,30,31。カテコールは抗酸化作用や抗炎症作用を有することも示されており、治療薬としての候補物質となっています32,33。この特性を活かし、アンチエイジング化粧品やスキンケア製品の開発にも利用されています34,35,36。さらに、カテコールは有機合成の有効な前駆体であることも示されています（図1B）37,38。これらのカテコールの中には、自然界に広く存在するものもあります。そのため、有機合成の原料または出発物質として利用することは、「再生可能資源の利用」というグリーンケミストリーの原則を体現することができます。官能基化ベンゾオキサゾール化合物を合成するための様々な方法が開発されています7,39。カテコールのC(アリール)-OH結合の酸化官能基化は、ベンゾオキサゾールの合成における最も興味深く斬新なアプローチの一つです。ベンゾオキサゾールの合成におけるこのアプローチの例としては、カテコールとアミン40,41,42,43,44、アルデヒド45,46,47、アルコール（またはエーテル）48、ならびにケトン、アルケン、およびアルキンとの反応があげられる（図2A）49。 この研究では、カテコール、アルデヒド、および酢酸アンモニウム間の多成分反応（MCR）をベンゾオキサゾールの合成に使用した（図2B）。 反応は、エタノール溶媒中で触媒量のZrCl4を使用して行った。 ZrCl4はグリーンルイス酸触媒とみなすことができ、毒性の低い化合物（LD50（ZrCl4、ラット経口）= 1688 mg kg−1）であり、毒性が強いとは考えられていないことに留意されたい50。 ジルコニウム触媒は、さまざまな有機化合物の合成用触媒としても効果的に使用されている。低コストで、水や酸素に対する安定性が高いため、有機合成における有望な触媒となっています51。
適切な反応条件を見つけるため、3,5-ジ-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジオール 1a、4-メトキシベンズアルデヒド 2a、アンモニウム塩 3 をモデル反応として選択し、異なるルイス酸（LA）、異なる溶媒、温度下で反応を行い、ベンゾオキサゾール 4a を合成した（表1）。触媒非存在下では生成物は観察されなかった（表1、entry 1）。続いて、EtOH溶媒中で、ZrOCl2.8H2O、Zr(NO3)4、Zr(SO4)2、ZrCl4、ZnCl2、TiO2、MoO3などの異なるルイス酸を5 mol%で触媒として試験した結果、ZrCl4が最適であることがわかった（表1、entry 2～8）。効率を改善するために、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロエタン (DCE)、テトラヒドロフラン (THF)、ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルスルホキシド (DMSO) など、さまざまな溶媒がテストされました。テストしたすべての溶媒の収率は、エタノールよりも低かったです (表 1、エントリ 9 ～ 15)。酢酸アンモニウムの代わりに他の窒素源 (NH4Cl、NH4CN、(NH4)2SO4 など) を使用しても、反応収率は改善しませんでした (表 1、エントリ 16 ～ 18)。さらに研究を進めたところ、60 °C 未満および 60 °C を超える温度では反応収率は向上しないことが示されました (表 1、エントリ 19 および 20)。触媒量を 2 モル % と 10 モル % に変更すると、収率はそれぞれ 78% と 92% になりました (表 1、エントリ 21 および 22)。反応を窒素雰囲気下で行った場合、収率が低下したことから、大気中の酸素が反応において重要な役割を果たしている可能性が示唆された（表1、エントリー23）。酢酸アンモニウムの量を増やしても反応結果は改善されず、収率も低下した（表1、エントリー24および25）。さらに、カテコールの量を増やしても反応収率の改善は見られなかった（表1、エントリー26）。
最適反応条件を決定した後、反応の汎用性と適用性を検討した（図 3）。アルキンとアルケンは有機合成において重要な官能基を持ち、容易に誘導体化できるため、アルケンとアルキンを用いていくつかのベンゾオキサゾール誘導体を合成した（4b–4d、4f–4g）。1-(プロプ-2-イン-1-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドをアルデヒド基質（4e）として使用した場合、収率は90％に達した。さらに、アルキルハロ置換ベンゾオキサゾールが高収率で合成され、これは他の分子との連結およびさらなる誘導体化に使用できる（4h–4i）52。4-（（4-フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドと4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドからは、それぞれ対応するベンゾオキサゾール4jと4kが高収率で得られた。この方法を用いて、キノロン基を含むベンゾオキサゾール誘導体（4lおよび4m）の合成に成功した53,54,55。2つのアルキン基を含むベンゾオキサゾール4nは、2,4-置換ベンズアルデヒドから84%の収率で合成した。インドール複素環を含む二環式化合物4oは、最適化された条件下で合成に成功した。化合物4pは、（4q​​-4r）超分子の調製に有用な基質であるベンゾニトリル基を結合したアルデヒド基質を用いて合成した56。この方法の適用性を強調するために、アルデヒド官能化β-ラクタム、カテコール、および酢酸アンモニウムの反応を介して、最適化された条件下でβ-ラクタム基質（4q-4r）を含むベンゾオキサゾール分子の調製を実証した。これらの実験は、新しく開発された合成方法が複雑な分子の後期段階の官能基化に使用できることを実証している。
この方法の汎用性と官能基への耐性をさらに実証するために、電子供与性基、電子吸引性基、複素環式化合物、多環芳香族炭化水素など、さまざまな芳香族アルデヒドを研究しました（図4、4s–4aag）。例えば、ベンズアルデヒドは目的生成物（4s）に92%の単離収率で変換されました。電子供与性基（-Me、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシル、およびパラ-SMeを含む）を持つ芳香族アルデヒドは、対応する生成物（4t–4x）に優れた収率で変換できました。立体的に障害のあるアルデヒド基質は、良好から優れた収率でベンゾオキサゾール生成物（4y–4aa、4al）を生成することができました。メタ置換ベンズアルデヒド（4ab、4ai、4am）の使用により、ベンゾオキサゾール生成物を高収率で調製できました。ハロゲン化アルデヒド（-F、-CF3、-Cl、Brなど）は、対応するベンゾオキサゾール（4af、4ag、4ai-4an）を良好な収率で与えた。電子吸引基（-CN、NO2など）を有するアルデヒドも良好に反応し、目的の生成物（4ah、4ao）を高収率で与えた。
アルデヒドaおよびbの合成に使用した反応シリーズ。a反応条件: 1 (1.0 mmol)、2 (1.0 mmol)、3 (1.0 mmol)およびZrCl4 (5 mol%)をEtOH (3 mL)中で60 °Cで6時間反応させた。b収率は単離された生成物に対応する。
1-ナフトアルデヒド、アントラセン-9-カルボキシアルデヒド、フェナントレン-9-カルボキシアルデヒドなどの多環芳香族アルデヒドは、目的生成物4ap-4arを高収率で生成することができた。ピロール、インドール、ピリジン、フラン、チオフェンなどの様々な複素環芳香族アルデヒドも反応条件に良好に耐性を示し、対応する生成物（4as-4az）を高収率で生成することができた。対応する脂肪族アルデヒドを用いることで、ベンゾオキサゾール4aagが52%の収率で得られた。
市販のアルデヒドa、bを使用した反応領域。a 反応条件: 1 (1.0 mmol)、2 (1.0 mmol)、3 (1.0 mmol) およびZrCl4 (5 mol %) をEtOH (5 mL) 中で60 °C で4時間反応させた。b 収率は単離された生成物に対応する。c 反応は80 °C で6時間実施した。d 反応は100 °C で24時間実施した。
この方法の汎用性と適用性をさらに示すため、様々な置換カテコールについても試験を行った。4-tert-ブチルベンゼン-1,2-ジオールや3-メトキシベンゼン-1,2-ジオールなどの一置換カテコールは、このプロトコルと良好に反応し、それぞれ89%、86%、57%の収率でベンゾオキサゾール4aaa～4aacを与えた。また、対応する多置換カテコール（4aad～4aaf）を用いて、いくつかの多置換ベンゾオキサゾールの合成にも成功した。4-ニトロベンゼン-1,2-ジオールや3,4,5,6-テトラブロモベンゼン-1,2-ジオール（4aah～4aai）などの電子不足置換カテコールを用いた場合には、生成物は得られなかった。
最適化された条件下でグラム量のベンゾオキサゾールの合成に成功し、化合物 4f は 85% の単離収率で合成されました (図 5)。
ベンゾオキサゾール4fのグラムスケール合成。反応条件：1a（5.0 mmol）、2f（5.0 mmol）、3（5.0 mmol）およびZrCl4（5 mol%）をEtOH（25 mL）中で60 °Cで4時間反応させた。
文献データに基づき、ZrCl4触媒存在下でカテコール、アルデヒド、酢酸アンモニウムからベンゾオキサゾールを合成する合理的な反応機構が提案されている（図6）。カテコールは2つのヒドロキシル基を配位子としてジルコニウムをキレート化し、触媒サイクルの最初のコア（I）を形成することができる51。この場合、セミキノン部分（II）は、錯体I中でエノール-ケト互変異性化により形成される58。中間体（II）で形成されるカルボニル基は、酢酸アンモニウムと反応して中間体イミン（III）を形成すると考えられる47。別の可能性としては、アルデヒドと酢酸アンモニウムの反応で形成されるイミン（III^）がカルボニル基と反応して中間体イミン-フェノール（IV）を形成する59,60。その後、中間体（V）は分子内環化を受ける40。最後に、中間体Vは大気中の酸素で酸化され、目的の生成物4を生成し、ジルコニウム錯体を放出して次のサイクルを開始します61,62。
すべての試薬および溶媒は市販品を購入した。すべての既知生成物は、試験サンプルのスペクトルデータおよび融点との比較により同定した。1H NMR（400 MHz）および13C NMR（100 MHz）スペクトルは、Brucker Avance DRX装置を用いて記録した。融点は、Büchi B-545装置を用いてオープンキャピラリーで測定した。すべての反応は、シリカゲルプレート（Silica gel 60 F254、Merck Chemical Company）を用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）によってモニタリングした。元素分析は、PerkinElmer 240-B Microanalyzerを用いて実施した。
カテコール（1.0 mmol）、アルデヒド（1.0 mmol）、酢酸アンモニウム（1.0 mmol）およびZrCl4（5 mol %）のエタノール（3.0 mL）溶液を、油浴中の開放管で、空気中60 °Cで必要な時間順次撹拌した。 反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）で監視した。 反応完結後、得られた混合物を室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。 反応混合物をEtOAc（3 x 5 mL）で希釈した。 次に、合わせた有機層は無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。 最後に、粗混合物を石油エーテル/ EtOAcを溶出液としてカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なベンゾオキサゾール4を得た。
まとめると、ジルコニウム触媒存在下でCNおよびCO結合を逐次形成させることにより、ベンゾオキサゾールを合成するための、新規かつ温和で環境に優しいプロトコルを開発した。最適化された反応条件下で、59種類のベンゾオキサゾールを合成した。反応条件は様々な官能基に適合しており、複数の生理活性コアの合成に成功しており、これらのコアはその後の官能基化に大きな可能性を秘めていることが示唆される。したがって、低コスト触媒を用いて、環境に優しい条件下で天然カテコールから様々なベンゾオキサゾール誘導体を大規模に生産するための、効率的で簡便かつ実用的な戦略を開発したと言える。
この研究中に取得または分析されたすべてのデータは、この公開された論文とその補足情報ファイルに含まれています。
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