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臓器や組織の動きは、放射線治療中のX線照射位置の誤差につながる可能性があります。そのため、放射線治療の最適化のためには、臓器の動きを模倣した組織同等の機械的特性および放射線学的特性を有する材料が必要です。しかし、そのような材料の開発は依然として課題となっています。アルギン酸ハイドロゲルは細胞外マトリックスに類似した特性を有するため、組織同等材料として有望です。本研究では、所望の機械的特性および放射線学的特性を有するアルギン酸ハイドロゲルフォームを、in situ Ca2+放出法によって合成しました。規定の機械的特性および放射線学的特性を有するハイドロゲルフォームを得るために、空気と体積の比を慎重に制御しました。材料のマクロおよびミクロ形態を特性評価し、圧縮下におけるハイドロゲルフォームの挙動を研究しました。放射線学的特性は理論的に推定され、CTを用いて実験的に検証されました。本研究は、放射線治療中の放射線量の最適化と品質管理に使用可能な組織同等材料の将来的な開発に光を当てます。
放射線療法はがんの一般的な治療法です1。臓器や組織の動きは、放射線療法中のX線の位置の誤差につながることが多く2、腫瘍の治療不足や周囲の健康な細胞への不要な放射線の過剰照射につながる可能性があります。臓器や組織の動きを予測する能力は、腫瘍の位置特定誤差を最小限に抑えるために重要です。本研究では、放射線療法中に患者が呼吸すると大きく変形および移動する肺に焦点を当てました。さまざまな有限要素モデルが開発され、人間の肺の動きをシミュレートするために適用されています3,4,5。しかし、人間の臓器や組織は複雑な形状をしており、患者によって大きく異なります。そのため、組織と同等の特性を持つ材料は、理論モデルの検証、治療の改善の促進、および医学教育のための物理モデルの開発に非常に役立ちます。
複雑な外部および内部構造形状を実現する軟組織模倣材料の開発は、その固有の機械的不整合が標的用途における不具合につながる可能性があるため、大きな注目を集めています6,7。極度の柔らかさ、弾性、構造的多孔性を兼ね備えた肺組織の複雑な生体力学をモデル化することは、ヒトの肺を正確に再現するモデルの開発において大きな課題となります。治療介入における肺モデルの効果的な性能には、機械的特性と放射線学的特性の統合と整合が不可欠です。積層造形は、患者固有のモデル開発に効果的であることが証明されており、複雑な設計のラピッドプロトタイピングを可能にします。Shinら8は、3Dプリントされた気道を用いて、再現性と変形性に優れた肺モデルを開発しました。Haselaarら9は、放射線治療における画質評価と位置検証手法のために、実際の患者に非常に類似したファントムを開発しました。Hongら10は、3Dプリントとシリコーン鋳造技術を用いて胸部CTモデルを開発し、様々な肺病変のCT強度を再現することで、定量化の精度を評価しました。しかし、これらのプロトタイプは、肺組織の有効特性とは大きく異なる材料で作られていることが多い11。
現在、ほとんどの肺ファントムはシリコンまたはポリウレタンフォームで作られていますが、これは実際の肺実質の機械的特性や放射線学的特性と一致していません。12,13 アルギン酸ハイドロゲルは生体適合性があり、調整可能な機械的特性のため組織工学で広く使用されています。14 しかし、肺組織の弾力性と充填構造を正確に模倣する肺ファントムに必要な、超柔らかいフォームのような粘稠度を再現することは、依然として実験上の課題です。
この研究では、肺組織は均質な弾性材料であると仮定しました。ヒトの肺組織の密度（\(\:\rho\:\)）は1.06 g/cm3と報告されており、膨張した肺の密度は0.26 g/cm315です。肺組織の広範囲のヤング率（MY）値は、さまざまな実験方法を使用して得られています。Lai-Fook et al。16は、均一に膨張したヒトの肺のYMを0.42〜6.72 kPaと測定しました。Goss et al。17は、磁気共鳴エラストグラフィーを使用し、2.17 kPaのYMを報告しました。Liu et al。18は、直接測定されたYMが0.03〜57.2 kPaであると報告しました。Ilegbusi et al。19は、選択された患者から得られた4D CTデータに基づいて、YMを0.1〜2.7 kPaと推定しました。
肺の放射線特性については、元素組成、電子密度 (\(\:{\rho\:}_{e}\))、有効原子番号 (\(\:{Z}_{eff}\))、平均励起エネルギー (\(\:I\))、質量減衰係数 (\(\:\mu\:/\rho\:\))、および \(\:\mu\:/\rho\:\) に直接関連するハウンスフィールド単位 (HU) など、肺組織と X 線の相互作用挙動を説明するいくつかのパラメーターが使用されます。
電子密度 \(\:{\rho\:}_{e}\) は単位体積あたりの電子数として定義され、次のように計算されます。
ここで、\(\:\rho\:\) は物質の密度（g/cm3）、\(\:{N}_{A}\) はアボガドロ定数、\(\:{w}_{i}\) は質量分率、\(\:{Z}_{i}\) は原子番号、\(\:{A}_{i}\) は i 番目の元素の原子量です。
原子番号は、物質内における放射線相互作用の性質に直接関係しています。複数の元素を含む化合物や混合物（例えば、織物）の場合、実効原子番号\(\:{Z}_{eff}\)を計算する必要があります。この式は、Murthyら20によって提案されました。
平均励起エネルギー \(\:I\) は、標的物質が透過粒子の運動エネルギーをどれだけ容易に吸収するかを表します。これは標的物質の特性のみを表し、粒子の特性とは無関係です。\(\:I\) はブラッグの加法則を適用することで計算できます。
質量減衰係数\(\:\mu\:/\rho\:\)は、標的物質における光子の透過とエネルギー放出を表します。これは以下の式で計算できます。
ここで、\(\:x\) は材料の厚さ、\(\:{I}_{0}\) は入射光の強度、\(\:I\) は材料への浸透後の光子の強度です。\(\:\mu\:/\rho\:\) データは、NIST 12621 標準参照データベースから直接取得できます。混合物および化合物の \(\:\mu\:/\rho\:\) 値は、次のように加法則を使用して導出できます。
HUは、コンピュータ断層撮影（CT）データの解釈における放射線密度の測定に用いられる標準化された無次元単位であり、測定された減衰係数\(\:\mu\:\)から線形変換されます。HUは以下のように定義されます。
ここで、\(\:{\mu\:}_{water}\)は水の減衰係数、\(\:{\mu\:}_{air}\)は空気の減衰係数です。したがって、式(6)から、水のHU値は0、空気のHU値は-1000であることがわかります。人間の肺のHU値は-600から-700の範囲です22。
これまでに複数の組織等価材料が開発されている。グリフィスら23は、ヒトの肺を含む様々な臓器の線減衰係数をシミュレートするために、様々な濃度の炭酸カルシウム（CaCO3）を添加したポリウレタン（PU）製のヒト胴体組織等価モデルを開発し、グリフィスと名付けられた。テイラー24は、ローレンス・リバモア国立研究所（LLNL）が開発した2番目の肺組織等価モデルを発表し、LLLL1と名付けられた。トラウブら25は、性能向上剤として5.25%のCaCO3を含むFoamex XRS-272を使用した新しい肺組織代替物を開発し、ALT2と名付けられた。表1と表2は、\(\:\rho\:\)、\(\:{\rho\:}_{e}\)、\(\:{Z}_{eff}\)、\(\:I\)と、ヒトの肺（ICRU-44）および上記の組織等価モデルの質量減衰係数の比較を示しています。
優れた放射線特性が得られるにもかかわらず、ファントム材料のほとんどは発泡スチロールで作られているため、これらの材料の機械的特性はヒトの肺の特性に近づくことができません。ポリウレタンフォームのヤング率（YM）は約500kPaであり、通常のヒトの肺（約5～10kPa）と比較して理想からは程遠い値です。そのため、実際のヒトの肺の機械的特性と放射線特性を満たす新たな材料の開発が求められています。
ハイドロゲルは組織工学において広く利用されています。その構造と特性は細胞外マトリックス（ECM）に類似しており、容易に調整可能です。本研究では、純粋なアルギン酸ナトリウムを発泡体の作製に用いる生体材料として選択しました。アルギン酸ハイドロゲルは生体適合性が高く、その機械的特性を調整できることから、組織工学において広く利用されています。アルギン酸ナトリウム（C6H7NaO6）nの元素組成とCa2+の存在により、必要に応じて放射線学的特性を調整することができます。このように調整可能な機械的特性と放射線学的特性の組み合わせにより、アルギン酸ハイドロゲルは本研究に最適です。もちろん、アルギン酸ハイドロゲルにも限界があり、特に呼吸周期を模擬した際の長期安定性の点で限界があります。したがって、これらの限界に対処するためには、今後の研究においてさらなる改良が必要と期待されます。
本研究では、ヒト肺組織に類似したρ値、弾性、そして放射線学的特性を制御可能なアルギン酸ハイドロゲルフォーム材料を開発しました。本研究は、弾性特性と放射線学的特性を調整可能な組織類似ファントムを作製するための汎用的なソリューションを提供します。この材料特性は、あらゆるヒト組織や臓器に合わせて容易に調整可能です。
ハイドロゲルフォームの目標空気体積比は、ヒトの肺のHU範囲（-600～-700）に基づいて計算されました。フォームは空気と合成アルギン酸ハイドロゲルの単純な混合物であると仮定しました。個々の要素の単純な加法則\(\:\mu\:/\rho\:\)を用いることで、空気の体積分率と合成アルギン酸ハイドロゲルの体積比を計算できました。
アルギン酸ハイドロゲルフォームは、Sigma-Aldrich Company（ミズーリ州セントルイス）から購入したアルギン酸ナトリウム（部品番号 W201502）、CaCO3（部品番号 795445、MW: 100.09）、および GDL（部品番号 G4750、MW: 178.14）を使用して作製しました。70% ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES 70）は、Renowned Trading LLC から購入しました。フォーム作製プロセスでは脱イオン水を使用しました。アルギン酸ナトリウムを室温で脱イオン水に溶解し、均一な黄色の半透明の溶液が得られるまで一定速度（600 rpm）で撹拌しました。CaCO3 と GDL の組み合わせを、ゲル化を開始するための Ca2+ 源として使用しました。SLES 70 は、ハイドロゲル内部に多孔質構造を形成する界面活性剤として使用しました。アルギン酸塩濃度は5％に維持され、Ca2+：-COOHモル比は0.18に維持されました。泡の製造中は、中性pHを維持するために、CaCO3：GDLモル比も0.5に維持されました。値は26です。 2体積％のSLES 70をすべてのサンプルに加えました。蓋付きのビーカーを使用して、溶液と空気の混合比を制御しました。ビーカーの全容量は140 mlでした。理論計算結果に基づいて、異なる量の混合物（50 ml、100 ml、110 ml）をビーカーに加えて空気と混合しました。50 mlの混合物を含むサンプルは十分な空気と混合するように設計され、他の2つのサンプルの空気体積比は制御されました。まず、SLES 70をアルギン酸塩溶液に加え、完全に混ざるまで電動スターラーで撹拌しました。次に、CaCO3懸濁液を混合物に加え、混合物が完全に混合されて色が白に変わるまで継続的に撹拌しました。最後に、ゲル化を開始するためにGDL溶液を混合物に加え、プロセス全体を通して機械的撹拌を維持しました。50 mlの混合物を含むサンプルについては、混合物の体積の変化が止まったときに機械的撹拌を停止しました。100 mlおよび110 mlの混合物を含むサンプルについては、混合物がビーカーを満たしたときに機械的撹拌を停止しました。また、50 mlと100 mlの体積のハイドロゲルフォームの作成も試みました。ただし、フォームの構造的不安定性が観察され、完全な空気混合の状態と空気量制御の状態の間を変動し、結果として体積制御が不安定になりました。この不安定性により計算に不確実性がもたらされたため、この体積範囲は本研究には含まれていません。
ハイドロゲルフォームの密度 \(\:\rho\:\) は、ハイドロゲルフォームサンプルの質量 \(\:m\) と体積 \(\:V\) を測定することによって計算されます。
ハイドロゲルフォームの光学顕微鏡画像は、Zeiss Axio Observer A1カメラを用いて取得しました。ImageJソフトウェアを用いて、得られた画像に基づき、サンプルの特定領域における気孔の数とサイズ分布を計算しました。気孔の形状は円形と仮定しました。
アルギン酸ハイドロゲルフォームの機械的特性を調査するため、TESTRESOURCES 100シリーズ試験機を用いて一軸圧縮試験を実施した。サンプルは長方形のブロックに切断され、ブロックの寸法を測定して応力とひずみを算出した。クロスヘッド速度は10 mm/分に設定した。各サンプルについて3つのサンプルを試験し、結果から平均値と標準偏差を算出した。本研究では、肺組織が呼吸周期の特定の段階で圧縮力を受けるため、アルギン酸ハイドロゲルフォームの圧縮機械的特性に焦点を当てた。特に肺組織の完全な動的挙動を反映するためには、伸長性は極めて重要であり、今後の研究で検討される予定である。
調製したハイドロゲルフォームサンプルを、シーメンスSOMATOM DriveデュアルチャンネルCTスキャナーでスキャンした。スキャンパラメータは、40mAs、120kVp、スライス厚1mmに設定した。得られたDICOMファイルは、MicroDicom DICOM Viewerソフトウェアを用いて解析し、各サンプルの5つの断面におけるHU値を測定した。CTで得られたHU値は、サンプルの密度データに基づく理論計算値と比較した。
本研究の目的は、柔らかい材料を工学的に設計することで、個々の臓器モデルや人工生物組織の製造に革命を起こすことです。人間の肺の動作機構に適合する機械的特性と放射線学的特性を持つ材料の開発は、医療トレーニング、手術計画、放射線治療計画の改善などの対象アプリケーションにとって重要です。図 1A に、人間の肺モデルの製造に使用されると考えられる柔らかい材料の機械的特性と放射線学的特性の食い違いをプロットしました。現在までに、望ましい放射線学的特性を示す材料は開発されていますが、その機械的特性は望ましい要件を満たしていません。ポリウレタンフォームとゴムは、変形可能な人間の肺モデルを製造するために最も広く使用されている材料です。ポリウレタンフォームの機械的特性 (ヤング率、YM) は、通常、正常な人間の肺組織の 10 ～ 100 倍です。望ましい機械的特性と放射線学的特性の両方を示す材料はまだ知られていません。
(A) 密度、ヤング率、放射線特性（HU）の観点から見た様々なソフトマテリアルの特性とヒトの肺との比較を示す模式図。(B) 濃度5%、Ca2+:-COOHモル比0.18の\(\:\mu\:/\rho\:\)アルギン酸ハイドロゲルのX線回折パターン。(C) ハイドロゲルフォーム内の空気容積比の範囲。(D) 異なる空気容積比のアルギン酸ハイドロゲルフォームの模式図。
濃度5%、Ca2+:-COOHモル比0.18のアルギン酸ハイドロゲルの元素組成を計算し、その結果を表3に示す。前式（5）の加法則に従って、アルギン酸ハイドロゲルの質量減衰係数\(\:\\mu\:/\rho\:\)は図1Bに示すように得られる。
空気と水の\(\:\mu\:/\rho\:\)値は、NIST 12612標準参照データベースから直接取得しました。図1Cは、ヒトの肺に相当するHU値が-600～-700のハイドロゲルフォームにおける計算された空気容積比を示しています。理論的に計算された空気容積比は、1×10-3～2×101 MeVのエネルギー範囲で60～70%の範囲内で安定しており、下流の製造プロセスにおけるハイドロゲルフォームの応用に大きな可能性を秘めていることを示しています。
図1Dは、調製したアルギン酸ハイドロゲルフォームサンプルを示しています。すべてのサンプルは、1辺の長さが12.7 mmの立方体に切断されました。結果は、均質で三次元的に安定したハイドロゲルフォームが形成されたことを示しています。空気容積比に関わらず、ハイドロゲルフォームの外観に大きな違いは見られませんでした。ハイドロゲルフォームの自立性は、ハイドロゲル内に形成されたネットワークがフォーム自体の重量を支えるのに十分な強度を持っていることを示唆しています。フォームからの少量の水分漏出を除けば、フォームは数週間にわたって過渡安定性を示しました。
フォームサンプルの質量と体積を測定することで、調製したハイドロゲルフォームの密度\(\:\rho\:\)を計算し、その結果を表4に示します。結果は、\(\:\rho\:\)の空気体積比への依存性を示しています。十分な空気がサンプル50 mlに混合されると、密度は最低となり、0.482 g/cm3になります。混合空気の量が減少するにつれて、密度は0.685 g/cm3に増加します。50 ml、100 ml、110 mlのグループ間の最大p値は0.004 < 0.05であり、結果の統計的有意性を示しています。
理論的な\(\:\rho\:\)値も、制御された空気容積比を用いて計算されます。測定結果によると、\(\:\rho\:\)は理論値よりも0.1 g/cm³小さくなっています。この差は、ゲル化プロセス中にハイドロゲル内に発生する内部応力によって膨潤が起こり、\(\:\rho\:\)値が減少することで説明できます。これは、図2（A、B、C）に示すCT画像でハイドロゲルフォーム内部にいくつかの隙間が観察されたことでさらに裏付けられました。
異なる空気量含有量のハイドロゲルフォームの光学顕微鏡画像 (A) 50、(B) 100、(C) 110。アルギン酸ハイドロゲルフォームサンプルのセル数と細孔サイズ分布 (D) 50、(E) 100、(F) 110。
図3（A、B、C）は、異なる空気体積比を持つハイドロゲルフォームサンプルの光学顕微鏡画像を示しています。この結果はハイドロゲルフォームの光学構造を示しており、異なる直径の細孔の画像が明確に示されています。細孔数と直径の分布はImageJを用いて計算されました。各サンプルについて6枚の画像が撮影され、各画像のサイズは1125.27 μm × 843.96 μmで、各サンプルの総分析面積は5.7 mm²でした。
(A) 異なる空気容積比を持つアルギン酸ハイドロゲルフォームの圧縮応力-ひずみ挙動。(B) 指数関数フィッティング。(C) 異なる空気容積比を持つハイドロゲルフォームの圧縮E0。(D) 異なる空気容積比を持つアルギン酸ハイドロゲルフォームの極限圧縮応力とひずみ。
図3（D、E、F）は、細孔径分布が数十マイクロメートルから約500マイクロメートルの範囲で比較的均一であることを示しています。細孔径は基本的に均一で、空気量が減少するにつれてわずかに減少します。試験データによると、50 mlサンプルの平均細孔径は192.16μm、中央値は184.51μm、単位面積あたりの細孔数は103です。100 mlサンプルの平均細孔径は156.62μm、中央値は151.07μm、単位面積あたりの細孔数は109です。110 mlサンプルの対応する値は、それぞれ163.07μm、150.29μm、115です。データは、より大きな細孔が平均細孔径の統計結果に大きな影響を与え、中央値細孔径は細孔径の変化傾向をよりよく反映していることを示しています。サンプル容量が50mlから110mlに増加すると、細孔数も増加します。中央値細孔径と細孔数の統計結果を組み合わせると、サンプル容量の増加に伴い、サンプル内に小さなサイズの細孔がより多く形成されることがわかります。
機械試験データを図4Aおよび4Dに示す。図4Aは、異なる空気体積比で調製したハイドロゲルフォームの圧縮応力-ひずみ挙動を示している。結果は、すべてのサンプルが同様の非線形応力-ひずみ挙動を示すことを示している。各サンプルにおいて、ひずみが増加するにつれて応力が急速に増加する。ハイドロゲルフォームの圧縮応力-ひずみ挙動に指数曲線を当てはめた。図4Bは、近似モデルとして指数関数をハイドロゲルフォームに適用した結果を示している。
空気容積比の異なるハイドロゲルフォームについて、圧縮弾性率（E0）も調査した。ハイドロゲルの解析と同様に、初期ひずみ20%の範囲で圧縮ヤング率を調査した。圧縮試験の結果を図4Cに示す。図4Cの結果は、空気容積比がサンプル50からサンプル110に減少するにつれて、アルギン酸ハイドロゲルフォームの圧縮ヤング率E0が10.86 kPaから18 kPaに増加することを示しています。
同様に、ハイドロゲルフォームの完全な応力-ひずみ曲線、ならびに極限圧縮応力およびひずみ値が得られました。図4Dは、アルギン酸ハイドロゲルフォームの極限圧縮応力とひずみを示しています。各データポイントは、3回の試験結果の平均です。この結果は、ガス含有量の減少に伴い、極限圧縮応力が9.84 kPaから17.58 kPaに増加することを示しています。極限ひずみは約38%で安定しています。
図2（A、B、C）は、それぞれサンプル50、100、110に対応する、異なる空気体積比のハイドロゲルフォームのCT画像を示しています。画像から、形成されたハイドロゲルフォームはほぼ均質であることがわかります。サンプル100と110には、わずかな隙間が観察されました。これらの隙間の形成は、ゲル化プロセス中にハイドロゲルに発生した内部応力によるものと考えられます。各サンプルの5つの断面についてHU値を計算し、対応する理論計算結果とともに表5に示しました。
表5は、異なる空気量比のサンプルが異なるHU値を得たことを示しています。50 ml、100 ml、110 mlのグループ間の最大p値は0.004 < 0.05であり、結果の統計的有意性を示しています。テストした3つのサンプルのうち、50 mlの混合物のサンプルが人間の肺に最も近い放射線特性を示しました。表5の最後の列は、測定された泡の値\（\：\ rho \：\）に基づく理論計算によって得られた結果です。測定データと理論結果を比較すると、CTスキャンによって得られたHU値は概ね理論結果に近いことがわかり、これは図1Cの空気量比の計算結果を裏付けています。
本研究の主な目的は、ヒトの肺に匹敵する機械的および放射線学的特性を持つ材料を作成することです。この目的は、ヒトの肺に可能な限り近い、組織相当の機械的および放射線学的特性を備えたハイドロゲルベースの材料を開発することで達成されました。理論計算に基づき、アルギン酸ナトリウム溶液、CaCO3、GDL、およびSLES 70を機械的に混合することにより、異なる空気容積比を持つハイドロゲルフォームを調製しました。形態学的分析の結果、均質な三次元の安定したハイドロゲルフォームが形成されることが示されました。空気容積比を変えることで、フォームの密度と多孔度を自由に変えることができます。空気容積含有量が増加すると、気孔サイズがわずかに減少し、気孔の数が増加します。アルギン酸ハイドロゲルフォームの機械的特性を分析するために、圧縮試験を実施しました。その結果、圧縮試験から得られた圧縮弾性率（E0）はヒトの肺にとって理想的な範囲にあることが示されました。E0は空気容積比が減少するにつれて増加します。作製したサンプルのCTデータに基づいて放射線特性（HU）の値を取得し、理論計算の結果と比較しました。結果は良好で、測定値はヒトの肺のHU値にも近いものでした。この結果は、ヒトの肺の特性を模倣し、機械的特性と放射線特性の理想的な組み合わせを備えた組織模倣ハイドロゲルフォームを作製できることを示しています。
有望な結果が得られたにもかかわらず、現在の製造方法は、理論計算と実際のヒトの肺からの予測値と全体的および局所的の両方で一致するように、空気容積比と多孔度をより適切に制御するために改善する必要があります。また、今回の研究は圧縮力学の試験に限定されているため、ファントムの適用範囲は呼吸周期の圧縮段階に限定されます。今後の研究では、引張試験に加え、材料の全体的な機械的安定性を調査し、動的負荷条件下での適用可能性を評価することが有益となるでしょう。これらの制限はあるものの、本研究は、ヒトの肺を模倣した単一の材料において、放射線学的特性と機械的特性を融合させた初めての試みとして成功しました。
本研究で生成および／または分析されたデータセットは、合理的な請求に応じて責任著者から入手可能です。実験およびデータセットはいずれも再現可能です。
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